ศึกษาเกี่ยวกับรถไฟ

Cilia เป็นเส้นโครงคล้ายขนที่พบในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเกือบทั้งหมดที่ควบคุมกระบวนการส่งสัญญาณหลายอย่าง ซิลิเนียมเป็นท่อบางชนิดหนึ่งที่ไม่มีเครื่องจักรในการสังเคราะห์โปรตีนที่จำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณของเซลล์ ดังนั้น โมเลกุลส่งสัญญาณภายใน cilia จะต้องถูกนำเข้ามาจากบริเวณอื่นในเซลล์ คอมเพล็กซ์การขนส่งภายในแฟลกเจลลาร์ที่เรียกว่า IFT-A และ IFT-B ทำหน้าที่เป็นรถไฟที่นำโปรตีนเข้าและออกจากตา เป็นเวลากว่าทศวรรษที่นักวิทยาศาสตร์พยายามทำความเข้าใจโครงสร้างของคอมเพล็กซ์ IFT-A และ -B นักวิทยาศาสตร์ของ St. Jude กำหนดโครงสร้างของ IFT-A ให้มีความละเอียดโดยรวมประมาณ 3-4 อังสตรอม ซึ่งช่วยให้เราเห็นภาพที่ซับซ้อนเหล่านี้ในรายละเอียดที่ใกล้เคียงกับระดับอะตอม "ตอนนี้เรามีโครงสร้างที่มีความละเอียดสูงของคอมเพล็กซ์ปรับเลนส์นี้แล้ว เราสามารถแมปการกลายพันธุ์ที่ทราบกันดีว่าทำให้เกิดโรค จากนั้นจึงออกแบบวิธีการรักษาทางคลินิก" จี ซุน ผู้เขียนร่วมที่สอดคล้องกัน, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology กล่าว . "เราสามารถบอกได้ในระดับอะตอมว่ารถไฟเหล่านี้ประกอบกันอย่างไรเพื่อสร้างโครงสร้างที่สวยงามมากใน cilia นอกจากนี้เรายังสามารถใช้ความรู้นั้นเพื่อทำความเข้าใจว่าการกลายพันธุ์ของโรคทำลายโครงสร้างนั้นอย่างไร" งานของพวกเขาเปิดเผยรายละเอียดใหม่ที่ไม่เคยชัดเจนพอที่จะเข้าใจในความพยายามครั้งก่อน ตัวอย่างเช่น พวกเขาเปิดเผยไซต์ที่จับกับสังกะสีที่ไม่รู้จักมาก่อนใน IFT-A ไซต์ที่จับกับสังกะสีมีความสำคัญต่อโดเมนโปรตีนชนิดหนึ่งที่เรียกว่านิ้วสังกะสี นิ้วสังกะสีมีความสำคัญต่อปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนและโปรตีนบางอย่าง ซึ่งอธิบายถึงการเชื่อมต่อภายในขบวน รถไฟ ที่เข้าใจได้ไม่ดี “มันค่อนข้างน่าตื่นเต้นที่ได้เห็นนิ้วสังกะสี เพราะไม่มีใครเคยเห็นหรือแม้แต่ทำนายตำแหน่งที่จับกับสังกะสีใน IFT-A” ซันกล่าว "การศึกษาของเราสามารถเปิดเผยได้ด้วยความมั่นใจ เราสามารถพูดได้ว่า 'เฮ้ มีสังกะสี และมันมีความสำคัญต่อปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน ซึ่งอาจอำนวยความสะดวกในการประกอบรถไฟด้วย' เราจะไม่มีวันเข้าใจสิ่งนั้นได้หากไม่มีข้อมูลโครงสร้างที่มีความละเอียดสูงของเรา" ตั๋วโมเลกุลที่จะขี่ แม้ว่ารถไฟจะมีความสำคัญ แต่รถไฟเป็นเพียงส่วนหนึ่งของเรื่องราวเท่านั้น นักวิทยาศาสตร์สามารถแก้ไขโครงสร้างของ IFT-A ที่ซับซ้อนได้ด้วยโปรตีน Tubby-related protein 3 (TULP3) "ในการขึ้นรถไฟ คุณต้องมีตั๋ว TULP3 เป็นตั๋วขึ้นรถไฟของ IFT-A" ซันกล่าว "จากนั้น TULP3 สามารถจำแนกสินค้าต่างๆ ที่ยอมรับได้ที่จะขนส่งบนรถไฟ ดังนั้น เมื่อคุณมีสินค้าโมเลกุลที่สามารถถือตั๋วนี้ไว้ได้ ก็สามารถขึ้นรถไฟได้ หากคุณขัดขวางการโต้ตอบของ TULP3 คุณจะไม่สามารถขนส่งสินค้าบางชนิดได้อีกต่อไป เนื่องจากพวกมันไม่มีตั๋วโมเลกุลที่ถูกต้อง” การค้นหาโครงสร้าง 3 มิติของ TULP3 และ IFT-A ในคอมเพล็กซ์เป็นความสำเร็จครั้งสำคัญที่จะให้ข้อมูลเชิงลึกว่าโมเลกุลส่งสัญญาณเคลื่อนเข้าและออกจากซีเลียได้อย่างไร และการหยุดชะงักของส่วนต่อประสานระหว่างทั้งสองสามารถทำให้เกิดโรคได้อย่างไร ทำความเข้าใจโรคของ cilia ด้วยความละเอียดสูง Cilia เป็นออร์แกเนลล์ที่สำคัญในหลายสปีชีส์ การอนุรักษ์สูงข้ามสายพันธุ์นี้บอกนักวิทยาศาสตร์ว่า cilia มีความสำคัญ การกลายพันธุ์หลายอย่างในโปรตีนปรับเลนส์เกี่ยวข้องกับโรคของเนื้อเยื่อต่างๆ อย่างไรก็ตาม หากไม่มีโครงสร้าง ก็ยากที่จะหาเหตุผลเข้าข้างตนเองว่าการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนทำให้เกิดโรคได้อย่างไร ดังนั้น นักวิทยาศาสตร์ได้พยายามหลายครั้งในการแก้ปัญหาโครงสร้างของส่วนประกอบปรับเลนส์ในทศวรรษที่ผ่านมา กลุ่ม St. Jude ประสบความสำเร็จในการผลิตโครงสร้างของ IFT-A ที่ความละเอียดสูงโดยใช้วิธีการที่เรียกว่ากล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบอนุภาคเดี่ยว (cryo-EM) "สนามแห่งนี้รอมานานแล้วที่จะได้เห็นคอมเพล็กซ์เหล่านี้" ซุนกล่าว "IFT-A เป็นคอมเพล็กซ์ของโปรตีน 6 ชนิด เรารู้ว่าการกลายพันธุ์ของ IFT-A ส่งผลต่อการพัฒนาโครงร่าง โดยเฉพาะกระดูกซี่โครง แต่ยังรวมถึงโครงสร้างเช่นเรตินา มีโรคที่เกิดจากพัฒนาการหลายอย่างที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในคอมเพล็กซ์นี้" เมื่อรวมกันแล้ว โครงสร้างที่มีความละเอียดสูงของ IFT-A และ TULP3 ในคอมเพล็กซ์สามารถใช้เป็นพื้นฐานของการตรวจสอบโรคที่เกิดจากพัฒนาการต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับ cilia และช่วยชี้แนะแนวทางใหม่ๆ ในการบรรเทาหรือรักษา